Η έναρξη της Επανάστασης τη βρίσκει στην Τήνο, όπου διέμενε μετά από τον θάνατο του πατέρα της το 1818. Αμέσως φεύγει γιατη Μύκονο (στις 29 Δεκεμβρίου 1821, σύμφωνα με τον Κασομούλη), όπου πρωτοστάτησε στην εξέγερση των κατοίκων του νησιού. Έδωσε ένα μεγάλο μέρος της περιουσίας της για τον εξοπλισμό και την επάνδρωση μυκονιάτικων πλοίων και κατά τις πληροφορίες ξένων, κυρίως, περιηγητών έλαβε μέρος σε επιχειρήσεις εναντίον των Τούρκων στην Κάρυστο, στο Πήλιο και τη Φθιώτιδα (1823). Στις 11 Οκτωβρίου 1822 ηγήθηκε του αγώνα των κατοίκων της Μυκόνου με τα παλικάρια, που είχε η ίδια εκπαιδεύσει, και πέτυχε την απόκρουση της απόβασης των αλγερινών πειρατών στο νησί, όπως αναφέρει ο Γάλλος περιηγητής Φρανσουά Πουκεβίλ (1773-1838). Δυστυχώς, οι Έλληνες ιστορικοί της εποχής δεν αναφέρονται σε εκείνη, γεγονός που προκαλεί εντύπωση.
Στις 10 Φεβρουαρίου 1823, ως επικεφαλής ενός σώματος 800 ανδρών, ξεκινάει από τη Μύκονο και με δικά της έξοδα εκστρατεύει εναντίον των Τούρκων στην Εύβοια, στην Θεσσαλία και στην Ρούμελη. Η Μαντώ όχι μόνο εμψυχώνει τους μαχητές, αλλά με θάρρος πολεμάει στην πρώτη γραμμή.
Από τις ελληνικές πηγές προκύπτει ότι το 1823 το Βουλευτικό αναγνώρισε με απόφασή του τις υπηρεσίες της και της απένειμε το βαθμό του αντιστρατήγου. Τον Μάιο του 1825, προσέφερε στην κυβέρνηση ομολογίες 30.000 γροσίων και ζήτησε να διατεθούν για να λάβει μέρος η ίδια, με όσους στρατιώτες θα τής διέθετε η διοίκηση, σε επιχειρήσεις εναντίον των Τουρκοαιγυπτίων. Την ίδια χρονιά, σε κακή οικονομική κατάσταση βρίσκεται στο Ναύπλιο, που μένει σε σ’ ένα μισοερειπωμένο σπίτι. Οι πόροι της είχαν εξαντληθεί και αναγκαζόταν να εκποιεί ακίνητα της οικογένειάς της. Το 1826 έδωσε να εκποιηθούν και τα κοσμήματά της και να διατεθούν προς περίθαλψη δύο χιλιάδων Μεσολογγιτών, που σώθηκαν από την Έξοδο.
Η ίδια διατηρούσε στενές επαφές με τις Φιλελληνίδες της Γαλλίας και της Αγγλίας. Σύντομα, το όνομά της απέκτησε διαστάσεις θρύλου στους ευρωπαϊκούς φιλελληνικούς κύκλους. Μάλιστα, η προσωπογραφία της τυπώθηκε και κυκλοφόρησε το 1827 σε όλη την Ευρώπη.
Στην Πελοπόννησο θα γνωρίσει τον στρατηγό Δημήτριο Υψηλάντη (1794-1832), τον οποίο ερωτεύτηκε κεραυνοβόλα. Οι δυο τους περνούσαν μαζί τα βράδια τους στη σκηνή τους, αδιαφορώντας για τα σχόλια του κόσμου. Για να δώσουν ένα τέλος στα κουτσομπολιά, αρραβωνιάστηκαν και υπέγραψαν ένα χαρτί στο οποίο ο Υψηλάντης υποσχόταν ότι θα την παντρευόταν, μετά από τη λήξη του πολέμου, κάτι που δεν τηρήθηκε. Το γεγονός αυτό προκάλεσε την αντίδραση του περιβάλλοντός του και πολλά κουτσομπολιά στο Ναύπλιο. Σύμφωνα με τον Μαυροκορδάτο, ο λόγος που ο Υψηλάντης υπαναχώρησε ήταν πως «επικράθη πάρα πολύ και απεφάσισε να πάρη το λόγο του οπίσω, όπου είχε δώσει προς αυτήν πριν ανακαλύψει τας μετά του κυρίου Βλακέρου σχέσεις της». Ο Βλακέρος, όπως τον αποκαλούσαν οι Έλληνες, ήταν ο άγγλος φιλέλληνας Έντουαρντ Μπλάκιερ (1779 - 1832), μία αμφιλεγόμενη προσωπικότητα, που έπαιξε ενεργό ρόλο στα δάνεια της ανεξαρτησίας. Εκείνος είχε γράψει πως του έκανε εντύπωση η φιλοδοξία της Μαυρογένους να δει όλες τις τάξεις ενωμένες.
Η αλήθεια βέβαια ήταν πως ο δεσμός τους επηρέασε την πολιτική κατάσταση της εποχής. Ο Ιωάννης Κωλέττης διέβλεπε πως αν οι δυο τους παντρεύονταν, θα ενώνονταν δυο μεγάλες οικογένειες με ρωσικό προσανατολισμό, γεγονός που τον τρομοκρατούσε, καθώς θεωρούσε πως αυτό θα ισχυροποιούσε τον Υψηλάντη και θα τον έκανε αρχηγό τους κράτους. Και ήταν εκείνος ουσιαστικά που τον έπεισε ότι η Μαντώ τον απατούσε.
Αν και ο Υψηλάντης κατάλαβε την αλήθεια, ο Κωλέττης δεν σταμάτησε τις δολοπλοκίες. Έτσι, όταν εκείνη επέστρεψε στο Ναύπλιο, εφάρμοσε ένα τρίτο σχέδιο. Μια ημέρα λοιπόν της έστειλε τους δύο προσωπικούς γιατρούς του Υψηλάντη να της παρουσιάσουν με τραγικό τρόπο την κατάσταση της υγείας του πρίγκιπα και να της δηλώσουν πως, αν δεν τον αποχωριζόταν, εκείνος θα πέθαινε και η πατρίδα θα έχανε έναν από τους πιο άξιους αγωνιστές της. Εκείνη συντετριμμένη μάζεψε τα πράγματά της και χωρίς να αποχαιρετήσει κανέναν, έφυγε από την πόλη. Ο Υψηλάντης, της έστειλε επανειλημμένα φλογερές επιστολές καλώντας τη να επιστρέψει, όμως οι προσπάθειες του έπεσαν στο κενό, αφού εκείνη ήταν πεπεισμένη πως η επίσκεψη των γιατρών είχε σκηνοθετηθεί από τον ίδιον για να αποφύγει τον γάμο τους.
Το τέλος της σχέσης της με τον Υψηλάντη μετέτρεψε την αγάπη της σε άσβεστο μίσος. Ταυτόχρονα, η ένδεια στην οποία είχε περιέλθει και η βίαιη απομάκρυνσή της από το Ναύπλιο το 1826 με εντολή του Κωλέττη, της κόστισαν πολύ. Ενεργώντας απερίσκεπτα υπέβαλε στην Εθνοσυνέλευση της Τροιζήνας το 1827, ένα υπόμνημα - κατηγορητήριο κατά του πρώην αγαπημένου της , ζητώντας από τους πληρεξουσίους να δικαιώσουν την ίδια και να καταδικάσουν τον στρατηγό. Όπως μας πληροφορεί ο πολιτικός και συγγραφέας Νικόλαος Δραγούμης (1809-1879) στις «Ιστορικές Αναμνήσεις του: «Και εκ των ακροατών μία μόνη γυνή, η αντιστράτηγος Μαντώ Μαυρογένους, ήτις πωλήσασα τα εν Μυκόνω υπάρχοντα αυτής ώρμησεν εις το πεδίον τού Αγώνος, φορούσα μέλαιναν εσθήτα χρυσοπάρυφον και πίλον ευρωπαϊκόν, ουχί βεβαίως του τελευταίου των Παρισίων συρμού, και διά νευμάτων αιτουμένη την ανάγνωσιν τής ουδέποτε αναγνωσθείσης κατά τού Υψηλάντου αναφοράς». Το υπόμνημά της δεν αναγνώστηκε ποτέ, ούτε καν αναφέρεται στα πρακτικά της Συνέλευσης.
Νέα σχετική αναφορά υπέβαλε λίγες μέρες μετά από την άφιξη στην Ελλάδα του Ιωάννη Καποδίστρια (1η Φεβρουαρίου 1828). Ο πρώτος κυβερνήτης του νεοσύστατου ελληνικού κράτους αναγνώρισε τα ανδραγαθήματα και τις θυσίες της και τις απένειμε τον τιμητικό βαθμό του αντιστρατήγου και μικρή σύνταξη. Παράλληλα, της ανέθεσε την εποπτεία του Ορφανοτροφείου του Ναυπλίου.
Μετά όμως από τη δολοφονία του Καποδίστρια το 1831, και αφού έχασε έναν σημαντικό προστάτη,τα προβλήματά της οξύνθηκαν, ενώ επιδεινώθηκαν και οι σχέσεις με την οικογένειά της. Η μητέρα της, αλλά και ο σύζυγος της αδελφής της την κατηγορούσαν ότι κατασπατάλησε τη μεγάλη οικογενειακή περιουσία. Αναγκάζεται τότε να απευθύνει επιστολή προς τον βασιλιά Όθωνα για την κατάστασή της, αλλά δεν λαμβάνει καμία απάντηση.
Τον Αύγουστο του 1832 πεθαίνει ο Υψηλάντης. Εκείνη αποφασίζει να πάει στην κηδεία του παρότι τις τελευταίες μέρες της ζωής του που η υγεία του ήταν σε επιδείνωση, δεν τον επισκέφτηκε.
Αργότερα εγκαθίσταται στην Πάρο, όπου είχε συγγενείς της, αλλά για κακή της τύχη θα προσβληθεί από τυφοειδή πυρετό. Στην Παροικιά υπάρχει ένας μόνο γιατρός και αυτός πρακτικός, ο Φραγκίσκος Κονταρίνης, που στο παρελθόν είχε δουλέψει στην Ιταλία ως βοηθός φαρμακοποιού. Δυστυχώς, δεν κατάφερε να τη σώσει. Έτσι, ένα πρωινό του Ιουλίου του 1840, η ηρωίδα θα κλείσει για πάντα τα μάτια της, σε ηλικία 44 ετών, σχεδόν λησμονημένη απ’ όλους.
Σήμερα, η κεντρική πλατεία της πρωτεύουσας της Μυκόνου φέρει το όνομά της και εκεί έχει ανεγερθεί η μαρμάρινη προτομή της. Επίσης,πολλοί δρόμοι στη χώρα έχουν ονομαστεί προς τιμή της, ενώ η ελληνική κυβέρνηση κυκλοφόρησε πολλά αναμνηστικά κέρματα προς τιμήν της.
